ADAM10/17 활성억제제와 항HER2 치료제를 복합투여 시 종양 최대 83% 감소

한양대학교 공구‧이정연 교수 연구팀이 기존 표적치료 항암제인 허셉틴에 내성을 갖는 HER2 양성 유방암의 새로운 치료법을 발견했다.

HER2 양성 유방암이란 HER2 암유전자가 과도하게 증가하는 특성을 보유한 유방암이다.

이 연구는 세계적 저명 학술지 미국 국립 암연구소 학술지(Journal oftheNational Cancer Institute) 9월 28일자 온라인판(논문명‘Role of MEL-18 amplification in Anti-HER2 Therapy of Breast Cancer’)에 게재됐다.

국내외 HER2 양성 유방암 환자 코호트에서 MEL-18 유전자의 증폭(amplification) 빈도. METABRIC (캐나다-영국)과 TCGA (미국)에 등록된 HER2 양성 유방암 코호트에서는 각각 49%와 45%, 그리고 국내 (본 연구팀) 유방암 환자군(허셉틴 투여 환자, 213 사례)에서는 26.2%의 MEL-18 유전자 증폭빈도를 나타냈다. 국내 유방암 환자에서 MEL-18 유전자의 증폭 유무는 FISH (Fluorescence In Situ Hybridization, 형광직접보합법)를 통해 진단하였다 (오른쪽 사진 참조). Trz = Trastuzumab (허셉틴)

전체 유방암의 약 20~25%를 차지하는 HER2 양성 유방암은 재발 및 전이의 위험이 높으며 환자 중 약 50%가 기존 치료제에 대해 내성을 나타내 효과적인 치료방안이 필요했다.

연구팀은 국내외 유방암 환자들의 빅데이터 분석을 통해 MEL-18 유전자 증폭이 HER2 양성 유방암의 예후 및 치료 반응성과 밀접한 연관이 있음을 확인했다. 동물모델 실험에서 MEL-18 유전자 발현을 제어함에 따라 항 HER2 치료 반응성이 달라짐을 증명했다.

MEL-18 유전자는 ADAM10/17 등의 발암 유전자들의 발현과 효소 활성을 억제하는 유전자로 유방암에서 종양억제 기능이 있다.

또한, 이를 통해 ADAM10/17의 활성이 항 HER2 치료 내성의 주요 원인임을 밝혔다. ADAM10/17 활성억제제와 항HER2 치료제를 복합투여 시 종양의 크기가 최대 83%까지 감소함을 증명했다.

AMAM10/17은 세포 내에 활성화된 ErbB 리간드들의 분비를 촉진하는 효소로, ErbB 리간드-수용체의 활성을 촉진함으로써 HER2 치료제 내성을 유발한다.

한양대학교 공구 교수는 “이번 연구결과를 통해 HER2 양성유방암에서 MEL-18 유전자 관찰이 치료 반응을 예측하는데 유용하게 사용될 수 있으며, ADAM10/17 저해제가 허셉틴의 내성을 극복하는데 활용 될 수 있을 것으로 기대한다”고 연구 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과기정통부 기초연구사업(개인연구)의 지원을 받아 수행됐다.

*용어설명

  1. HER2 유전자

세포의 성장과 분열을 촉진하는 성장인자 수용체(growth factor receptor)인 ErbB family의 일원으로, 암의 발생 및 암세포 성장 및 전이 등을 유발하는 대표적인 발암유전자이다. 유방암을 비롯해 여러 암종에서 HER2 유전자 복제수의 비정상적인 증가(유전자 증폭, amplification)이 발견된다.

  1. HER2 표적 치료제

HER2가 과발현된 세포에서 HER2의 활성을 선택적으로 억제하는 약물로서, 항체 기반의 저해제와 효소활성 저해제로 구분된다.

  1. 허셉틴(Herceptin)

최초로 개발된 단일클론항체 형태의 HER2 표적치료제로서 2001년 미국 FDA 승인 이래 현재까지 HER2 양성 전이성 유방암의 표준치료요법으로 널리 사용 중이다. 상품명: 허셉틴/ 성분명: 트라스투주맙(Trastuzumab)

  1. MEL-18 유전자

히스톤 단백질 변형 등의 후성 유전적 조절을 통해 유전자 발현을 억제하는 Polycomb group 복합체의 일원이다. 본 연구팀에 의해 유방암에서의 종양억제 기능이 알려져 있다.

  1. ADAM family

단백질 분해 효소(protease)로서, 세포막과 리간드(ligand) 간의 부착을 절단하여 free 리간드와 수용체(receptor) 간의 결합을 증가시키는 역할을 한다. ADAM family의 일원인 ADAM10과 ADAM17은 ErbB family 수용체의 리간드들의 활성을 조절하는 것으로 알려져 있다.

*HER2 양성 유방암에서 MEL-18 유전자 소실에 의한 항HER2 치료제 내성 유도 기전

Polycomb group-repressive complex (PRC)의 일원인 MEL-18은 다른 polycomb group 멤버와 함께 ADAM family 유전자인 ADAM10과 ADAM17의 발현을 후성유전적으로 억제한다. MEL-18 유전자의 소실은 ADAM10과 ADAM17의 유전자 발현을 증가시켜 이들의 효소활성을 촉진하여 세포막에 부착된 ErbB 수용체의 리간드들(NRG1, HB-EGF)을 활성화시킨다. 활성화된 ErbB 리간드들은 이들의 수용체(EGFR, HER3)에 결합하여 수용체들 간의 결합(EGFR-HER2, HER2-HER3)에 의한 인산화(phosphorylation, P)를 촉매하여 세포 내 성장증식 신호를 유도한다. 이러한 과도한 ErbB 수용체의 활성화에 의해 항HER2 치료제에 내성을 나타내게 된다.