국내 연구진이 세포내 DNA 사슬 구조 조절에 관여하는 주요 단백질 분자구조 구조와 작동기작을 규명했다.

인체 DNA 사슬을 연결하면 명왕성까지 닿을 정도로 매우 길다. DNA사슬을 조절하는 히스톤(histone)은 DNA와 결합해 응축된 유전체 구조를 형성하고, DNA의 활성을 조절하는 단백질로 세포 핵 속에 들어있다. DNA의 유전정보를 복제하거나, 유전정보를 읽어 단백질을 만드는 등 필요 시 실패처럼 DNA를 감는 역할을 한다.

히스톤 단백질이 DNA 사슬을 조절하는 과정에서 히스톤이 뭉치거나 DNA 사슬이 엉기게 되면 유전정보의 손실이나 무분별한 유전자 발현 등이 발생하여 발생학적 질환이나 암으로 이어질 수 있다. 이러한 과정이 올바르게 작동하도록 제어하는 단백질이 히스톤 샤페론(histone chaperone)이다.

송지준 교수(한국과학기술원), 이자일 교수(울산과학기술원) 연구팀은 첨단장비를 이용하여 암세포에서 많이 생성되고 암의 예후를 악화시키는 것으로 알려진 히스톤 샤페론 중 하나인 ATAD2의 분자구조와 작용 기전을 밝혀냈다.

생체고분자 아데노신3인산(ATP; Adenosine TriPhosphate)을 아데노신2인산(ADP; Adenosine DiPhosphate)로 분해하는 단백질인 ATAD2는 여러 암세포에서 많이 발견되고 ATAD2가 높게 발현된 종양은 악성이 높고 환자의 예후가 좋지 않다. 이 단백질을 표적으로 하는 치료제 개발 임상연구가 활발히 진행되고 있었으나, 구조나 기능에 대한 기초 정보는 거의 알려진 바 없었다.

연구팀은 먼저 단백질과 같은 생체분자를 자연적인 상태대로 볼 수 있는 초저온 전자현미경을 이용해 ATAD2 단백질의 구조를 규명했다. ATAD2가 ATP를 ADP로 분해하며 생성되는 에너지를 이용하여 나선형(spiral) 구조에서 고리(planar ring) 구조로 변형 되는 것을 알아냈다.

나아가 생체분자의 표면을 그려내는 고속원자힘현미경(AFM)을 이용해 ATAD2의 구조 변화 과정을 실시간으로 관찰했다. 고리 구조 중앙에 히스톤이 결합하며, 이 결합이 ATAD2가 히스톤을 DNA에 전달하는 데 필수적인 역할을 하는 것을 실험적으로 입증했다.

송지준 교수는 “본 연구는 초저온 전자현미경 등 첨단 생물리학적 기법을 통해 암 등의 질환과 관련된 히스톤 샤페론 단백질의 구조와 작용기전을 밝힌 것”이라며 “해당 단백질을 표적으로 하는 신약 후보 물질의 발굴을 가속화 할 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.

과학기술정보통신부 중견연구지원사업 등의 지원(전문기관: 한국연구재단)으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션(Nature Communications)’ 12월 17일자에 게재됐다.

* 논문명 : Structural Basis of Nucleosome Assembly by the Abo1 AAA+ ATPase Histone Chaperone

* 저자 : 송지준 교수(교신저자/한국과학기술원), 조수민 연구교수(교신 및 제1저자/한국과학기술원), 이자일 교수(교신저자/울산과학기술원), 장주원 박사과정 학생 (제1저자), 강유진 박사과정 학생 (공동저자, 울산과학기술원)

*용어설명

뉴클레오솜(nuclesome)

네 종류의 히스톤 분자로 이뤄진 히스톤 8량체(octamer)를 중심으로 실 모양의 DNA가 감고 있는 구조로 유전정보를 복제해 다음세대로 넘겨주거나 유전정보를 읽어들여 단백질을 만들거나, 유전정보에 오류가 생겨 수선하는 중요한 이벤트에서 DNA 사슬로부터 히스톤 분자들이 이동하거나 해체하는 등의 역동적인 변화를 겪는다.

히스톤 샤페론(histone chaperone)

우리의 유전정보는 네 종류의 히스톤 단백질로 이뤄진 히스톤 8량체를 DNA가 감고 있는 뉴클레오솜을 기본단위로 고도로 압축되어 세포핵 속에 저장되어 있는데, 마치 분자 에스코트하듯이 히스톤의 뭉침이나 원하지 않는 DNA 사슬의 엉김을 막아주는 단백질. 히스톤 샤페론이 제 기능을 못하면 유전정보 손실이나 무분별한 유전자 발현 등으로 인해 발생학적 질환이나 암을 유발할 수 있다.

초저온 전자현미경(cryo-Electron Microscopy)

2017년 노벨화학상 수상자들이 개발. 단백질을 수 밀리세컨드 안에 영하 190도까지 빠르게 냉각, 원래 모습을 유지하면서 얼음결정이 생기지 않도록 하여 단백질 같은 생체분자를 관찰하는 방법