국내 연구진이 조기발병위암 환자들에 대한 유전단백체연구를 통해 조기발병위암의 정밀한 원인을 규명했다.

유전단백체(Proteogenomics) 기술은 유전체정보(DNA/mRNA 변이, 차이 정량 및 splicing)와 단백체 정보(서열변이, 발현 및 수식화 변화)를 체계적으로 통합해 유의한 생분자 시그너처를 발굴하고 검증하는 다중오믹스 기술이다.

과학기술정보통신부는 포스트게놈다부처유전체사업의 지원을 받은 고려대 유전단백체연구센터 이상원 교수 연구진의 협력연구결과가 암 연구 분야의 최상위 학술지인 캔서 셀 (Cancer Cell, IF=22.84) 1월 14일자(한국시간 15일 05시)온라인 판에 게재됐다고 밝혔다.

위암은 전 세계적으로 흔한 암이며, 암에 의한 사망의 원인으로는 폐암, 간암에 이어 연간 70만 명 이상이 사망하는 치명적인 질병이다.

위암은 보통 30세 이전에는 거의 발병하지 않다가 연령대가 올라 갈수록 발병률이 상승해 주로 40~70대에 발병한다. 40대 전후로 발병하는 조기발병위암 환자는 우리나라 전체 위암 환자의 약 15% 정도로 세계적으로 높은 비율이다.

조기발병위암은 환경적 요인보다 유전적인 요인이 높다. 가족력이 있는 경우 발병 위험이 높아지며, 특히 남성보다 여성에 더 많이 발병하고 있다. 젊은 나이에 생기는 이 조기발병위암은 진단이 늦고 진행이 빠르다. 암유형 중 전이가 잘되는 미만형(diffuse type)이 많아 치료에 어려움이 있다. 미만형은 암조직이 덩어리 형태가 아니라 위 점막아래 넓게 퍼져 있어서 징후가 없고, 내시경으로 진단이 어려우며 사망률이 높은 위암의 형태다. 조기발병위암의 원인은 그간 규명되지 않았다.

연구진은 다수의 국내 기초연구자 및 위암임상연구자들과 협력연구를 통해, 5년간 80명의 조기발병위암 환자로부터 암조직과 주변 정상조직을 얻어 차세대 염기서열 분석법(NGS)으로 유전체 분석(exome-seq, mRNA-seq, 단백체 및 수식화 등)을 실시했다. NGS로 얻은 유전체 데이터에 상응하는 수준의 단백체 데이터를 얻기 위해 액체크로마토그래피-텐덤 질량분석기술(LC-MS/MS) 기반으로 글로벌/인산화/당쇄화 단백체의 광범위한 프로파일링을 수행했다.

체세포 변이(nonsynomymous somatic mutation)의 유전단백체 분석. A) 조기발병위암 환자에서 찾아진 유의미한 변이 유전자인 CDH1, TP53, BANP, MUC5B, RHOA, ARID1A를 확인한 그림. B) CDH1, ARID1A, RHOA 은 단백질 인산화 정도와 높은 상관관계를 보임.

그 결과 약 7,000여개의 체세포 변이 유전자 중에서 조기발병위암의 발병과 상관관계가 있는 변이 유전자(CDH1, ARID1A, RHOA)를 찾았다. 이 유전자들이 조기발병위암 발병과 관련된 중요한 신호전달경로에 관여하고 있음을 입증했다.

분류된 4가지 아형의 주요 신호전달경로. A) 네 종류의 아형의 대표적인 신호전달경로 분석. 이는 조기발병위암의 분자 수준의 특징을 정의하는데 핵심적인 정보를 제공한다. B) 아형 2 대표적인 면역 반응 (immune response) 의 신호전달경로. C) 아형 4의 세포 이동 (cell migration) 신호전달경로.

또한 80명의 위암환자 조직 유전자 분석결과 같은 위암환자라도 각각 다른 치료반응을 나타내는 네 가지의 위암 유형으로 분류, 유형별 세포 신호전달경로를 밝혔다.

또 단백질 인산화 정도와 상관관계가 있는 체세포 유전자 변이(somatic nonsynonymous mutation)를 확인, 이들이 조기발병위암 발병과 관련된 중요한 신호전달경로에 관여하고 있음을 입증했다.

mRNA와 단백체의 발현량 간 상관관계 분석이 환자의 생존과 관련이 높은 유전자를 제시할 수 있음을 확인하고, 종양유전자(oncogene)와 종양억제 유전자(tumor suppressor gene)를 분류했다.

연구진은 “이번 조기발병위암 연구를 통하여 최근 국내에서 여성을 중심으로 그 발병빈도가 증가하고 있어 심각한 문제가 되고 있는 조기발병위암에 대한 보다 정밀한 유전적 발병 원인을 규명 향후, 위암환자의 정밀한 진단 및 개선된 치료방법 개발이 활발히 진행될 것으로 기대된다”라고 연구 의의를 밝혔다.

* 논문명 : Proteogenomic characterization of human early-onset gastric cancer

* 저자 : 황대희(DGIST New Biology 교수), 이상원(고려대 화학과 교수), 이상혁(이화여대 생명과학과), 백은옥(한양대 컴퓨터소프트웨어학과), 김학균(국립암센터), 양은경 (KIST, 의공학연구소, 이상 공동교신저자), 문동기(고려대 화학과 박사과정생), 빈진혁(DGIST New Biology 박사), 김상옥(이화여대 생명과학과 박사과정생),김현우(한양대 컴퓨터소프트웨어학과 박사),정재훈(경희대 응용화학과 박사과정생, 이상 공동 제1저자) 등