젊은 혈액 특정 분자 등 복합적 영향 확인

혈액이 젊음의 원천은 아니지만 분자 중 일부는 뉴런과 혈관을 재생시키는 데 도움이 될 수 있다고 연구원들은 말한다.

2005년 스탠포드 대학(Stanford University) 과학자들이 나이가 많은 유기체의 조직 재생에 대한 질문에 답하기 위해 연구진은 늙은 쥐와 어린 쥐의 혈관을 꿰매 순환계를 공유했다. 젊은 피가 노인 설치류의 많은 조직을 젊게 해 인지 능력과 신체 능력을 향상 시켰다.

또 다른 연구에서도 유사한 결과를 보여 주었고, 과학자와 일반 대중의 이목을 끌었다.

생명 윤리 전문가들은 이 시나리오를 공상 과학에 가까운 것으로 무시했지만, 2017년 미국 캘리포니아 몬트레이 소재 스타트업인 암브로시아(Ambrosia)는 혈액의 액체 성분인 젊은 혈장 수혈을 리터당 8,000 달러에 판매하기 시작했다. 젊은이들로부터 혈액을 강제적으로 채취하는 디스토피아적 미래에 대한 두려움으로 인해 시장의 흥분은 곧 사라졌다.

최근 미국 화학 협회(ACS)가 발간하는 화학 공학 뉴스(C & EN)의 기사에 따르면 과학자들이 다시 젊은 혈액의 특정 분자가 노화 관련 질병을 치료하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 조사하고 있다.

파라바이오시스(Parabiosis)로 알려진 위에서 언급한 마우스 실험의 기원은 1800년대 중반으로 거슬러 올라간다. 연구자들은 쌍둥이와 같은 결합 된 유기체가 서로 영향을 줄 수 있는 지에 관심이 있었다.

그러나 노화 분야의 최근 실험은 이 기술에 대한 관심을 재확인했다. ACS C&EN의 프리랜서 기고자 멜리사 판디카(Melissa Pandika)는 현재 연구자들은 젊은 혈액 분자 중 회춘 효과에 유효한 부분을 확인하기 위해 첨단 수단으로 파라바이오시스를 연구하고 있다고 말한다. 그녀는 황반변성 및 알츠하이머 병과 같은 다양한 노령 질환를 치료하고 건강한 수명연장 가능성을 지적했다.

파라바이오시스 실험은 젊은 파트너로부터 혈액을 받은 늙은 마우스에서 변화하는 단백질, 대사 산물 및 핵산을 식별 할 수 있는 방법을 제공한다.

벅 연구소 노화 연구소(Buck Institute for Research on Aging) CEO 에릭 버딘 (Eric Verdin)은 “현재 노화에 대한 임상 시험을 수행하는 것은 매우 어렵다”고 말했다. 연구진은 표적 접근법을 통해 단순히 젊은 혈액을 수혈하는 것보다 윤리적 및 기타 우려가 더 적은 실제 치료를 더 신속하게 할 수 있다고 설명한다.

인체 노화와 재생 인자의 상대적 비중은 나이가 들어감에 따라 변한다. 우리의 혈액에는 노화 인자보다 생쥐에서 골격근 줄기 세포를 젊어지게하는 것으로 보이는 옥시토신과 같은 더 많은 재생 인자가 포함되어 있다 (Nat. Commun. 2014, DOI : 10.1038 / ncomms5082). 그러나 나이가 들어감에 따라,이 균형은 단백질 이오탁신9 eotaxin)과 같은 노화 요인에 따라 점차적으로 염증을 유발하는 노화 관련 질병에서 역할을하는 것으로 알려졌다. 노화 인자는 조직 구조와 기능을 유지하고 복구하는 능력을 낮추는 반면, 재생 인자는 그것을 증가시킨다.

젊고 오래된 마우스의 순환 시스템을 연결하는 파라바이오시스(Parabiosis) 실험은 어린 혈액에서 재생 인자를 밝혀냈다. Credit: Adapted from Villeda group/ACS.

실제로 미국 샌프란시스코 캘리포니아대(University of California, San Francisco) 뇌과학자 사울 빌다(Saul Villeda) 연구팀은 파라바이오시스 실험에서 Tet2라는 효소의 수준이 노화 된 생쥐에서 증가하고 Tet2가 뉴런의 성장에 관여하는 유전자를 조절한다는 것을 발견했다. 연구팀은 파라바이오시스를 거치지 않은 성숙한 생쥐에서 높은 수준의 Tet2를 발현했을 때, 더 어린 생쥐와 비슷한 신경 발생을 보였고 기억력이 향상됐다.

한편 스탠포드 대학의 분자 및 세포 생리학자 토마스 슈도프(Thomas C. Südhof)와 그의 실험실의 박사후 연구원 케이틀린 겐(Kathlyn Gan)은 시냅스 형성을 촉진하는 분자, 즉 뉴런이 이웃 뉴런과 통신 할 수있는 구조를 식별하고 있다. 시냅스 기능은 나이가 들면서 줄어 든다. 연구팀은 젊은 혈장에서 성장한 뉴런 사이에서 오래된 혈장에서 성장한 것보다 더 많은 시냅스가 형성되는 것을 확인했다. 2개의 단백질-THBS4 및 SPARCL1은 젊은 혈청에서 더 높은 수준으로 나타났다(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2019, DOI : 10.1073 / pnas.1902672116).

연구팀은 이제 THBS4와 SPARCL1에 결합하는 뉴런 표면의 수용체를 정확히 찾아 내고 시냅스 형성을 증가시키는 것이 신경 변성 초기에 발생할 수있는 시냅스의 손실을 막을 수 있는지 조사하고자한다. 생쥐에서 최소한 재생성 인자는 뉴런 성장과 인지 기능을보다 젊은 수준으로 회복시키는 데 도움이된다.

다른 연구자들은 혈관 형성에 관여하는 젊은 혈액의 단백질을 연구 중이다. 이는 노화 과정에서 종종 손상된다. 또 다른 접근법은 조직에 유해할 수있는 오래된 마우스에서 상승된 단백질을 확인하고 약리적으로 억제하는 것을 포함한다. 노후 시계를 다시 켜려면 여러 분자를 수정해야 할 것이라고 전문가들은 말한다.

다른 연구팀은 어린 혈액이 혈관 형성에 관해 밝혀 낼 수있는 것에 초점을 맞추고 있다. 혈관 형성의 이상은 알츠하이머 병 및 기타 수많은 노화 질환에서 나타납니다.

캘리포니아 산카를로스의 생명공학 회사 알카에스트(Alkahest)는 나이가 들어감에 따라 체내에서 증가하는 이오탁신(eotaxin) 연구에 투자했다. 특히, 연령 관련 황반변성(AMD)에서 이오탁신의 역할에 관심이 있다. AMD에서 비정상적인 혈관은 맥락막이라 불리는 망막 아래 조직 층에서 자라며, 누액이나 망막 출혈로 실명을 유발한다. 이오탁신은 이 혈관에 위치한 수용체에 결합할 때 이 혈관 형성을 촉진한다.

비정상적인 맥락막 혈관 성장을 감소시키기 위해, 회사는 이오탁신이 수용체에 결합하는 것을 방지하는 분자(AKST4290)를 개발했다. AKST4290은 이전에 치료받지 않은 AMD 환자의 시력이 향상되었음을 보여주는 2상 임상 결과를 최근 보고했다.

다른 생명 공학 회사 엘러비안(Elevian) 연구원들은 연령 관련 질병을 해결하기 위해 ‘GDF11’이라는 단백질에 베팅하고 있다. ‘AKST4290’과 마찬가지로 GDF11은 혈관 성장에 관여한다. 연구원들은 GDF11이 파라바이오시스를 겪은 오래된 생쥐에서 증가한다는 것을 확인했다. 연구원들은 GDF11을 늙은 생쥐에 주사해 뇌 전체의 혈관 재성장(Science 2014, DOI : 10.1126 / science.1251141)과 뇌의 심실 및 입하 영역(Sci)의 신경 성장을 경험한다는 것을 발견했다(Rep. 2018, DOI : 10.1038 / s41598-018-35716-6).

연구진은 GDF11이 혈관을 라이닝하는 세포를 동축시켜 신경 형성을 유발하는 인자를 분비함으로써 신경 생성을 촉진한다고 가정했다. 즉, GDF11은 신경 발생을 증가시킬뿐만 아니라 뇌의 혈액 공급을 향상 시켜도 효과가 있다고 엘러비안(Elevian) 공동 설립자 리 루빈(Lee Rubin)은 말한다.

새롭게 노화를 연구하는 다른 연구자들은 젊은 혈액이 질병 치료를위한 단순한 재생 인자 이상을 가리킬 수 있다고 생각한다. 버클리 캘리포니아 대학(University of California, Berkeley)의 이리나 컨보이(Irina M. Conboy)는 혈액의 재생 인자를 찾는 것보다 노화를 늦추거나 중단시키는 연구가 더 복잡하다고 말한다.

컨보이가 스탠포드대 박사후 과정에서 동료들과 수행한 파라바이오시스의 회춘 효과에 대한 2005년 연구는 젊은 혈액의 치료 잠재력에 대한 투석에 관심을 가졌다(Nature 2005, DOI : 10.1038 / nature03260). 그러나 파라바이오시스 동물은 순환계뿐만 아니라 면역계 및 기관계를 공유, 노화 또는 회춘에 대한 이러한 시스템의 영향을 배제하기 어렵다는게 그녀의 판단이다.

연구 10 년 후, 다른 신체 시스템의 영향을 제어하기 위해 컨보이 연구소는 생쥐가 혈액만 교환 할 수있게 하는 파라바이오시스 유사 기술을 개발했다. 이 실험에서 각 마우스가 같은 혈액을 통해 늙은 혈액과 젊은 혈액을 순환한 후, 젊은 마우스는 부정적인 영향을 나타냈다. 오래된 혈액은 어린 마우스에서 해마 뉴런 생성, 학습 및 민첩성 및 간 재생을 현저히 감소시켰다(Nat. Commun.2016, DOI : 10.1038 / ncomms13363). 반면에, 젊은 혈액은 늙은 마우스에서 인지, 민첩성 또는 해마 뉴런의 생성에 중요한 이점을 나타내지 않았다.

다시 말해서, 노화를 지연시키는 비결은 회춘 요인을 높이는 것이 아니라 노화를 촉진하는 오래된 혈액의 조직 유지 및 회복을 방해하는 요인을 차단하는 데 있다. 컨보이 팀은 이러한 노화 관련 요인을 식별하기 시작했다. 최근에 그들은 나이가 들어감에 따라 증가하는 단백질 ‘TGF-β’로 초점을 돌렸다.

8월에 발표 된 한 연구에 따르면, 노화에 영향을 미치는 TGF-β 경로의 활성을 약리학 적으로 정상화하는 동시에 젊어지게하는 인자 옥시토신을 추가하면 늙은 쥐의 근육 재생을 개선하고 해마 뉴런 성장을 향상 시키며인지를 향상시킨다(Aging 2019, DOI : 10.18632 / aging.102148). 그러나 컨보이는 노화를 막기 위해서는 여러 가지 요인을 감안해야 한다고 예측한다.

현재 연구자들은 여전히 관련된 개별 요인을 식별하려고 노력하고 있다. 또한 복합 요법보다 단일 요인에 대한 FDA 승인을 얻는 것이 훨씬 쉽다.특정 조건을 표적으로하는 개별 요소를 제공하는 치료는 젊은이들의 강제 헌혈에 대한 디스토피아 시나리오보다 더 만족 스러울 수 있지만 여전히 윤리적 의문을 제기한다.

드폴 대학(DePaul University)의 생명윤리 학자 크레이그 크루그먼(Craig M. Klugman)은 부자 만이 보험이나 메디케어(Medicare와 Medicaid)에 의해 보장되지 않는 이러한 요인들에 접근 할 가능성이 높다고 말했다. 결과적으로 더 건강하고 더 오래 사는 부유층과 더 짧은 수명의 중,저소득층이 양극화 될 수 있다는 지적이다. 그는 가능한 기본적인 의료적 요구에 자원을 투자해 대다수의 삶을 개선하는 것은 ‘소설의 공상과학 꿈’보다 더 중요하다고 지적한다.

다른 한편, 버딘은 노화는 모든 만성 질환으로 인해 사회에 엄청난 충격을 가한다고 말한다. 그는 현재 많은 사람들이 인생의 종말점으로 받아들이는 것을“인간의 모험의 시작”으로보고 있다. 조직을 유지하고 복구하는 능력을 회복시키는 분자를 천천히, 엄격하게 검토하는 연구는 이 모험을 가능하게 할 수 있다.

*출처 : acs.org