기존 치매치료제의 한계를 확인, 이를 극복한 새로운 패러다임의 치매 치료약물이 개발됐다.

한국과학기술연구원(KIST) 치매DTC융합연구단 박기덕 박사 연구팀은 반응성교세포연구단 이창준 박사 연구팀(IBS)과의 융합연구를 통해 알츠하이머성 치매를 극복할 수 있는 새로운 패러다임의 연구결과를 발표했다.

공동 연구팀은 알츠하이머성 치매환자의 뇌에서 흔하게 발견되는 반응성 성상교세포(Reactive Astrocyte)가 억제성 신호전달물질인 가바(GABA)를 생성·분비함으로써 기억력 및 인지장애가 발생하게 되는 원인기전을 바탕으로 가바 과생성을 억제할 수 있는 치매 치료약물을 개발했다.

이 신약은 알츠하이머 치매환자의 뇌에서 과생성되는 가바(GABA)의 양을 줄일 수 있는 물질로, 가바로 인한 치매환자의 기억력 저하 및 인지 장애를 획기적으로 개선할 수 있는 치료 후보약물이다.

기존 약물들은 초기에는 가바 생성을 줄여 인지기능을 개선시킬 수 있었지만, 장기간 투여 시 생체 내 대체기전이 작동하기 시작하면서 가바의 양이 다시 증가하고 인지 장애가 다시 발생했다. 연구팀은 기존 약물을 치매 걸린 유전자 변이 쥐에 투여한 후 수동회피실험(Passive Avoidance)을 수행한 결과, 1주일까지는 인지 기능이 월등히 향상됐지만 2주일 이후에는 다시 인지기능 장애를 보이다가 4주차에는 원래의 치매 걸린 쥐의 인지 능력으로 회귀하는 것을 관찰했다.

연구진은 치매 쥐에서 초기 1주일 동안은 기존 약물이 가바 과생성에 중요한 마오비(MAO-B, monoamine oxidase B) 효소를 억제함으로써 가바 과생성이 효과적으로 저해할 수 있음을 확인했다. 그러나 장기간 투여 시, 약물에 의해 완전히 저해된 마오비 효소의 역할을 대신할 수 있는 다오(DAO, diamine oxidase) 효소가 과발현 되면서 다시 가바가 과생성되는 생체 내 대체기전으로 인지기능 개선 효능이 사라진다는 것을 검증했다.

기존 약물의 단기 효능 한계와 이를 극복한 신규 치료약물의 지속적 효능.

KIST 연구진이 개발한 후보약물은 장기간 투여 시에도 이러한 대체기전이 발생하지 않았다. 또한 알츠하이머병에 걸린 유전자 변이 실험용 쥐에 투여, 다양한 행동실험을 통해 인지기능이 회복된 것을 확인했다. 적은 용량으로 장기간 투여한 시험에서도 월등한 인지기능 개선 효능이 있었다.

특히, 약물로서의 적합성(ADME/Tox)을 검증한 결과 이 신약 후보약물은 인체의 뇌 속으로 매우 높은 효율로 전달, 다른 신경계에 부작용이 없는 뛰어난 약물성을 나타냈다.

이번 연구결과는 과거 임상에서 단기적 효능을 보였음에도 결국 승인되지 못한 기존 약물의 실패 원인을 규명하였을 뿐만 아니라, 이러한 한계를 극복할 수 있어 주목받고 있다.

KIST 박기덕 박사는 “개발된 후보약물은 치매에 의한 인지장애를 장기간 동안 지속적으로 개선시킬 수 있음이 확인됐다”며 “후보약물의 우수한 효능 뿐만아니라 뇌 투과율 및 인체 안전성이 뛰어나 장기간 진행되는 치매 치료약물 임상 시험에서 좋은 결과를 얻을 수 있을 것”이라고 밝혔다.

이는 국가과학기술연구회(NST)에서 시행한 융합연구사업 가운데 KIST 치매DTC융합연구단 사업으로 수행됐다. 이번 연구결과는 세계적 학술지 사이언스의 자매지인 ‘Science Advances’ (IF: 11.51, JCR 분야 상위 5.47%) 최신호에 온라인 게재됐다.

한편, 후보약물은 2017년 ㈜메가바이오숲에 기술이전(선급금 5.5억원, 정액기술료 60억원, 경상기술료 3%)됐다. 현재 글로벌 신약개발을 위한 영장류 기반 전임상 시험이 진행 중이며\ 2019년 하반기에 임상 시험 승인을 신청할 계획이다.

* 용어설명

GABA : 포유류의 중추신경계에 생기는 억제성 신호 전달 물질로써, 반응성 성상교세포에서 가바가 과생성되면 기억력 저하나 인지 장애를 유발한다.

대체기전 : 생체 내 주요 역할을 담당하는 기전이 억제되어 기능을 상실하였을 때 이를 대신해서 같은 역할을 할 수 있도록 작동되는 생체 내 보상기전

*(논문명) Newly developed reversible MAO-B inhibitor circumvents the shortcomings of irreversible inhibitors in Alzheimer’s disease

– (제1저자)한국과학기술연구원 박종현 연구원

– (교신저자)한국과학기술연구원 이창준 책임연구원(現 IBS 인지 및 사회성 연구단 공동단장)

– (교신저자)한국과학기술연구원 박기덕 책임연구원