암 억제 단백질 ATAD5의 유전체 안정성 유지 원리 규명

세포가 DNA 내부의 이상 구조를 제어하는 방법이 밝혀졌다.

기초과학연구원(IBS) 유전체 항상성 연구단 이규영 연구위원팀은 암 억제 단백질 ‘ATAD5’가 DNA 내 이상 구조 형성과 해소를 조절하여 유전체 안정성을 유지하는 원리를 규명했다.

우리 몸의 세포는 생명 유지를 위해 DNA 복제·전사·복구 등 다양한 대사 활동을 한다. 이때 RNA가 DNA 이중나선의 한 가닥에 결합한 ‘R-루프(R-loop)’가 일시적으로 형성되어 대사 과정 일부를 도운 후 해소된다. R-루프가 해소되지 않고 장시간 유지되면, RNA 전사 단백질이 DNA 복제 단백질과 충돌하는 ‘전사-복제 충돌’이 일어난다. 이 경우 DNA 복제와 전사가 완료되지 못한 채 멈춰버린다. 이 상태에서 세포분열이 진행되면 DNA가 손상되어 유전정보 안정성이 떨어지고 암으로 이어질 수 있다.

유전체 항상성 연구단은 이전 연구에서 ATAD5 단백질이 DNA 복제 스트레스를 해소하여 안정적인 DNA 복제를 돕고 암 억제에 기여한다는 것을 밝혔다. 이번 연구에서는 ATAD5 단백질이 DNA 복제 과정에서 R-루프 형성을 제어하여 전사-복제 충돌을 해결함으로써 유전체 안정성을 유지하는 방법을 규명했다.

DNA 복제 과정에서 ATAD5 단백질의 R-루프 조절 메커니즘.
정상세포의 DNA 복제과정에서는 ATAD5 단백질이 PCNA 단백질을 분리해내고, DNA/RNA 풀림효소를 끌어와 R-루프를 제거한다. 반면 ATAD5 단백질이 결핍된 세포의 경우 DNA에 PCNA 단백질이 과다하게 쌓여 전사-복제 충돌이 일어나고 새로운 R-루프가 형성된다.

연구진은 우선 ATAD5 단백질이 R-루프 형성에 미치는 영향을 이해하기위해 siRNA를 이용하여 인간 세포 내 ATAD5 단백질 양을 줄였다. 그 결과 DNA 복제가 진행 중인 세포에서만 R-루프의 양이 증가했다. ATAD5 단백질이 R-루프 형성 억제에 핵심 요소라는 의미다. 또한 염색체 복제를 도와주는 PCNA 단백질이 과다 축적되어 RNA 전사 단백질과 전사-복제 충돌을 일으키고 새로운 R-루프가 형성되었다. 이를 통해 ATAD5 단백질이 DNA 복제 부위에서 PCNA 단백질을 분리하여 새로운 R-루프 형성을 미리 차단한다는 것을 알 수 있다.

추가적으로 연구진은 면역정제-질량분석법을 이용해 ATAD5 단백질이 R-루프를 풀어주는 DNA-RNA 풀림효소 단백질들과 상호작용함을 확인했다. ATAD5 단백질이 결핍되면 이 작용이 저해되어 DNA 복제 부위의 DNA-RNA 풀림효소 양이 줄어들었다. ATAD5 단백질이 DNA-RNA 풀림효소 양을 유지하여 복제 중인 DNA에 존재하는 R-루프를 제거한다는 의미다.

이규영 연구위원은 “이번 연구로 ATAD5 단백질이 DNA 복제 조절, DNA 복제 스트레스 해소뿐 아니라 DNA 내 이상 구조 제어 기능을 갖는다는 새로운 사실을 밝혔다”며 “R-루프는 암 발생과 밀접한 관련이 있는 DNA 복구, 노화와 관련된 텔로미어(Telomere) 길이 조절에도 중요하기 때문에 향후 암 치료제, 노화 억제제 개발에 기여할 것으로 기대된다”고 전했다.

이번 연구성과는 국제 학술지 핵산 연구(Nucleic Acids Research, IF 11.15)온라인 판에 6월 15일 게재됐다.