전임상 췌장암 모델에서 새 치료제 가능성

췌장암 동물 모델에서 기존 치료법에 비해 뛰어난 효능을 보였다는 연구 결과가 나왔다.

이 연구는 미국 콜럼비아 대학교 과학자들과 레볼루션 메디신 (Revolution Medicines) 과학자팀이 공동으로 수행됐다. 연구 결과는 학술지 네이처(Nature)에 “활성 RAS 억제의 췌장관암에서의 종양 선택적 효과”라는 제목으로 게재됐다.

췌장암은 현재 미국에서만 연간 약 5만 명의 사망을 초래하는 상위 3대 암 사망 원인 중 하나다. 수십 년간의 연구에도 불구하고 췌장암은 여전히 치료 개발에 어려움을 겪고 있는 질병이다. 더욱 실망스러운 것은 과학자들이 대부분의 경우 세포 수준에서 발생 원인을 정확히 알고 있다는 점이다.

“40년 이상 우리는 KRAS라는 특정 RAS 단백질이 돌연변이되어 췌장관암 환자의 95%를 발생시킨다는 사실을 알고 있었지만, 대부분의 기간 동안 이를 직접 공격할 수 있는 도구가 없었다.”라고 이 연구의 공동 저자인 콜럼비아 대학교 어빙 암센터(Columbia University Irving Medical Center)의 Kenneth Olive 박사는 말했다.

이 연구의 또 다른 공동 수석 연구자인 레볼루션 메디신의 임상 연구 부사장 Mallika Singh 박사는 회사가 모든 RAS 돌연변이를 타겟팅할 수 있는 억제제 클래스를 발명했다고 Olive 박사에게 말했을 때 그는 회의적이었다.

콜럼비아 대학 Olive 연구실에서 Urszula Wasko 박사가 이끄는 전임상 연구가 곧 시작됐고 RMC-7977을 이용한 초기 시험은 놀라운 효과를 보였다.

시에 Olive 박사와 Revolution Medicines는 펜실베니아 대학교, 다나-파버 암 연구소, 노스캐롤라이나 대학교 채플 힐캠퍼스, 메모리얼 슬론 케터링 암 센터 등 다른 학계 기관의 췌장암 전문가들과 머리를 모았다.

” 서로 경쟁하는 대신 우리는 컨소시엄을 설립하고 실시간으로 데이터를 공유하기로 합의했다. 이는 획기적인 변화였다.”라고 Olive 박사는 말했다.

췌장암 연구자들은 수년 동안 각자의 장점과 단점이 있는 다양한 종양 모델을 개발했다. 연구팀은 이 중 하나를 선택하는 대신 모든 모델에서 RMC-7977을 테스트했다.

“이 문제를 과학자 컨소시엄에서 풀어 놓음으로써 우리는 췌장암에 대한 모든 주요 모델 클래스에서 활성 RAS 억제를 검사 할 수 있었으며 이 억제제는 모든 모델에서 매우 우수한 성능을 보였다”라고 Olive 박사는 말했다.

Olive 연구실에서 오랫동안 선호해 온 전임상 종양 모델은 치료에 대한 광범위한 내성으로 널리 알려져 있다. 그는 “단일제로 사용되는 RMC-7977은 해당 모델 시스템에서 보고된 최고의 병용 요법보다 우수한 성능을 보였다”라며 이는 종양이 해당 시스템에서 처음으로 줄곧 작아지는 것을 관찰했다고 덧붙입니다. 컨소시엄에서 테스트한 다른 모델들도 유사한 결과를 얻었다.

RMC-7977은 또한 많은 정상 세포의 건강에 필수적인 야생형 RAS 단백질을 억제하기 때문에 과학자들은 치료된 동물의 정상 조직도 주의 깊게 조사했다. 이 연구는 종양 세포가 억제제에 독특하게 민감한 반면 정상 세포에 미치는 영향은 미미하다는 것을 보여주었다.

억제제에 대한 전임상 종양 모델의 초기 반응은 인상적이었지만 올리브는 종양이 제거되지 않았다는 점을 서둘러 지적했다.

“거의 모든 경우에 종양이 재발했다.”라고 그는 말했다. 조직 배양에서 연구자들은 대부분의 저항성 종양에서 변경된 MYC라는 또 다른 종양유전자를 확인한 후 활성 RAS 억제제에 대한 저항성이 발생한 종양 세포에 대해 효과적인 조합 치료법을 개발했다. 이러한 결과는 향후 환자를 대상으로 탐구할 가치가 있는 조합적 접근 방식을 시사한다.